其 他 回 答共2條
1樓
GMP附錄2:
原料藥
第章 范圍
第條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)非無菌生產(chǎn)工序操作
第二條 原料藥生產(chǎn)起點及工序應當與注冊批準要求致
第二章 廠房與設施
第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作暴露環(huán)境應當按照D級潔凈區(qū)要求設置
第四條 質量標準有熱原或細菌內毒素等檢驗項目廠房設計應當特別注意防止微生物污染根據(jù)產(chǎn)品預定用途、工藝要求采取相應控制措施
第五條 質量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開當生產(chǎn)操作影響檢驗結準確性且檢驗操作對生產(chǎn)也無利影響時間控制實驗室設生產(chǎn)區(qū)內
第三章 設備
第六條 設備所需潤滑劑、加熱或冷卻介質等應當避免與間產(chǎn)品或原料藥直接接觸免影響間產(chǎn)品或原料藥質量當任何偏離上述要求情況發(fā)生時應當進行評估和恰當處理保證對產(chǎn)品質量和用途無良影響
第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設備;密閉設備、管道安置于室外使用敞口設備或打開設備操作時應當有避免污染措施
第八條 使用同設備生產(chǎn)多種間體或原料藥品種應當說明設備共用合理性并有防止交叉污染措施
第九條 難清潔設備或部件應當專用
第十條 設備清潔應當符合下要求:
()同設備連續(xù)生產(chǎn)同原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)批次時宜間隔適當時間對設備進行清潔防止污染物(降解產(chǎn)物、微生物)累積有影響原料藥質量殘留物更換批次時必須對設備進行徹底清潔
(二)非專用設備更換品種生產(chǎn)前必須對設備(特別從粗品精制開始非專用設備)進行徹底清潔防止交叉污染
(三)對殘留物接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑選擇應當有明確規(guī)定并說明理由
第十條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水質量標準
第四章 物料
第十二條 進廠物料應當有正確標識經(jīng)取樣(或檢驗合格)與現(xiàn)有庫存(儲槽溶劑或物料)混合經(jīng)放行混合物料方使用應當有防止物料錯放現(xiàn)有庫存操作規(guī)程
第十三條 采用非專用槽車運送大宗物料應當采取適當措施避免來自槽車所致交叉污染
第十四條 大貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當標識
第十五條 應當對每批物料至少做項鑒別試驗原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時供應商檢驗報告用來替代其項目測試
第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒原料、其特殊物料或轉移本企業(yè)另生產(chǎn)場地物料免檢必須取得供應商檢驗報告且檢驗報告顯示些物料符合規(guī)定質量標準還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予確認免檢應當說明理由并有正式記錄
第十七條 應當對首次采購初三批物料全檢合格方對續(xù)批次進行部分項目檢驗應當定期進行全檢并與供應商檢驗報告比較應當定期評估供應商檢驗報告靠性、準確性
第十八條 室外存放物料應當存放適當容器有清晰標識并開啟和使用前應當進行適當清潔
第十九條 必要時(長期存放或貯存熱或潮濕環(huán)境)應當根據(jù)情況重新評估物料質量確定其適用性
第五章 驗證
第二十條 應當工藝驗證前確定產(chǎn)品關鍵質量屬性、影響產(chǎn)品關鍵質量屬性關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制關鍵工藝參數(shù)范圍通過驗證證明工藝操作重現(xiàn)性
關鍵質量屬性和工藝參數(shù)通常研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定
第二十條 驗證應當包括對原料藥質量(尤其純度和雜質等)有重要影響關鍵操作
第二十二條 驗證方式:
()原料藥生產(chǎn)工藝驗證方法般應前驗證因原料藥經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因難從原料藥重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成數(shù)據(jù)時進行同步驗證
(二)沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質量有影響重大變更時例外進行回顧性驗證該驗證方法適用于下列情況:
1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定;
2.已設定合適間控制項目和合格標準;
3.除操作人員失誤或設備故障外從未出現(xiàn)較大工藝或產(chǎn)品合格問題;
4.已明確原料藥雜質情況
(三)回顧性驗證批次應當驗證階段有代表性生產(chǎn)批次包括合格批次應當有足夠多批次數(shù)證明工藝穩(wěn)定必要時用留樣檢驗獲得數(shù)據(jù)作回顧性驗證補充
第二十三條 驗證計劃:
()應當根據(jù)生產(chǎn)工藝復雜性和工藝變更類別決定工藝驗證運行次數(shù)前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)三合格批次某些情況下需要更多批次才能保證工藝致性(復雜原料藥生產(chǎn)工藝或周期長原料藥生產(chǎn)工藝)
(二)工藝驗證期間應當對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控與質量無關參數(shù)(與節(jié)能或設備使用相關控制參數(shù))無需列入工藝驗證
(三)工藝驗證應當證明每種原料藥雜質都規(guī)定限度內并與工藝研發(fā)階段確定雜質限度或者關鍵臨床和毒理研究批次雜質數(shù)據(jù)相當
第二十四條 清潔驗證:
()清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證清潔驗證般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有大風險狀況及工藝步驟
(二)清潔操作規(guī)程驗證應當反映設備實際使用情況多原料藥或間產(chǎn)品共用同設備生產(chǎn)且采用同操作規(guī)程進行清潔則選擇有代表性間產(chǎn)品或原料藥作清潔驗證參照物應當根據(jù)溶解度、難清潔程度及殘留物限度來選擇清潔參照物而殘留物限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定
(三)清潔驗證方案應當詳細描述需清潔對象、清潔操作規(guī)程、選用清潔劑、接受限度、需監(jiān)控參數(shù)及檢驗方法該方案還應當說明樣品類型(化學或微生物)、取樣位置、取樣方法和樣品標識專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質量穩(wěn)定采用目檢法確定接受限度
(四)取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其方法(直接萃取法)對溶性和溶性殘留物進行檢驗
(五)應當采用經(jīng)驗證靈敏度高分析方法檢測殘留物或污染物每種分析方法檢測限必須足夠靈敏能檢測殘留物或污染物限度標準應當確定分析方法達回收率殘留物限度標準應當切實行并根據(jù)有害殘留物來確定根據(jù)原料藥藥理、毒理或生理活性來確定也根據(jù)原料藥生產(chǎn)有害組分來確定
(六)對需控制熱原或細菌內毒素污染水平生產(chǎn)工藝應當設備清潔驗證文件有詳細闡述
(七)清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證應當按驗證設定檢驗方法定期進行監(jiān)測保證日常生產(chǎn)操作規(guī)程有效性
第六章 文件
第二十五條 企業(yè)應當根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質量影響程度、物料特性及對供應商質量評估情況確定合理物料質量標準
第二十六條 間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)使用某些材料工藝助劑、墊圈或其材料能對質量有重要影響時也應當制定相應材料質量標準
第二十七條 原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程應當包括:
()所生產(chǎn)間產(chǎn)品或原料藥名稱
(二)標有名稱和代碼原料和間產(chǎn)品完整清單
(三)準確陳述每種原料或間產(chǎn)品投料量或投料比包括計量單位投料量固定應當注明每種批量或產(chǎn)率計算方法有正當理由制定投料量合理變動范圍
(四)生產(chǎn)地點、主要設備(型號及材質等)
(五)生產(chǎn)操作詳細說明包括:
1.操作順序;
2.所用工藝參數(shù)范圍;
3.取樣方法說明所用原料、間產(chǎn)品及成品質量標準;
4.完成單步驟或整工藝過程時限(適用);
5.按生產(chǎn)階段或時限計算預期收率范圍;
6.必要時需遵循特殊預防措施、注意事項或有關參照內容;
7.保證間產(chǎn)品或原料藥適用性貯存要求包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件及期限
第七章 生產(chǎn)管理
第二十八條 生產(chǎn)操作:
()原料應當適宜條件下稱量免影響其適用性稱量裝置應當具有與使用目相適應精度
(二)物料分裝用于生產(chǎn)應當使用適當分裝容器分裝容器應當有標識并標明下內容:
1.物料名稱或代碼;
2.接收批號或流水號;
3.分裝容器物料重量或數(shù)量;
4.必要時標明復驗或重新評估日期
(三)關鍵稱量或分裝操作應當有復核或有類似控制手段使用前生產(chǎn)人員應當核實所用物料正確無誤
(四)應當生產(chǎn)過程指定步驟實際收率與預期收率比較預期收率范圍應當根據(jù)前實驗室、試或生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定應當對關鍵工藝步驟收率偏差進行調查確定偏差對相關批次產(chǎn)品質量影響或潛影響
(五)應當遵循工藝規(guī)程有關時限控制規(guī)定發(fā)生偏差時應當作記錄并進行評價反應終點或加工步驟完成根據(jù)間控制取樣和檢驗來確定則適用時限控制
(六)需進步加工間產(chǎn)品應當適宜條件下存放確保其適用性
第二十九條 生產(chǎn)間控制和取樣:
()應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥特性、反應類型、工藝步驟對產(chǎn)品質量影響大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍前期生產(chǎn)間控制嚴格程度較低越接近終工序(分離和純化)間控制越嚴格
(二)有資質生產(chǎn)部門人員進行間控制并質量管理部門事先批準范圍內對生產(chǎn)操作進行必要調整調整過程發(fā)生間控制檢驗結超標通常需要進行調查
(三)應當制定操作規(guī)程詳細規(guī)定間產(chǎn)品和原料藥取樣方法
(四)應當按照操作規(guī)程進行取樣取樣樣品密封完好防止所取間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染
第三十條 病毒去除或滅活:
()應當按照經(jīng)驗證操作規(guī)程進行病毒去除和滅活
(二)應當采取必要措施防止病毒去除和滅活操作能病毒污染敞口操作區(qū)應當與其操作區(qū)分開并設獨立空調凈化系統(tǒng)
(三)同設備通常得用于同產(chǎn)品或同產(chǎn)品同階段純化操作使用同設備應當采取適當清潔和消毒措施防止病毒通過設備或環(huán)境由前次純化操作帶入續(xù)純化操作
第三十條 原料藥或間產(chǎn)品混合:
()本條混合指符合同質量標準原料藥或間產(chǎn)品合并得均產(chǎn)品工藝過程來自同批次各部分產(chǎn)品(同結晶批號間產(chǎn)品分數(shù)次離心)生產(chǎn)進行合并或幾批次間產(chǎn)品合并起作進步加工作生產(chǎn)工藝組成部分視混合
(二)得合格批次與其合格批次混合
(三)擬混合每批產(chǎn)品均應當按照規(guī)定工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應質量標準
(四)混合操作包括:
1.數(shù)小批次混合增加批量;
2.同原料藥多批零頭產(chǎn)品混合成批次
(五)混合過程應當加控制并有完整記錄混合批次應當進行檢驗確認其符合質量標準
(六)混合批記錄應當能夠追溯參與混合每單獨批次
(七)物理性質至關重要原料藥(用于口服固體制劑或混懸劑原料藥)其混合工藝應當進行驗證驗證包括證明混合批次質量均性及對關鍵特性(粒徑分布、松密度和堆密度)檢測
(八)混合能對產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生利影響應當對終混合批次進行穩(wěn)定性考察
(九)混合批次有效期應當根據(jù)參與混合早批次產(chǎn)品生產(chǎn)日期確定
第三十二條 生產(chǎn)批次劃分原則:
()連續(xù)生產(chǎn)原料藥定時間間隔內生產(chǎn)規(guī)定限度內均質產(chǎn)品批
(二)間歇生產(chǎn)原料藥由定數(shù)量產(chǎn)品經(jīng)混合所得規(guī)定限度內均質產(chǎn)品批
第三十三條 污染控制:
()同間產(chǎn)品或原料藥殘留物帶入續(xù)數(shù)批次應當嚴格控制帶入殘留物得引入降解物或微生物污染也得對原料藥雜質分布產(chǎn)生利影響
(二)生產(chǎn)操作應當能夠防止間產(chǎn)品或原料藥被其物料污染
(三)原料藥精制操作應當特別注意防止污染
第三十四條 原料藥或間產(chǎn)品包裝:
()容器應當能夠保護間產(chǎn)品和原料藥使其運輸和規(guī)定貯存條件下變質、受污染容器得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而影響間產(chǎn)品或原料藥質量
(二)應當對容器進行清潔間產(chǎn)品或原料藥性質有要求時還應當進行消毒確保其適用性
(三)應當按照操作規(guī)程對重復使用容器進行清潔并去除或涂毀容器上原有標簽
(四)應當對需外運間產(chǎn)品或原料藥容器采取適當封裝措施便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)變化
第八章 合格間產(chǎn)品或原料藥處理
第三十五條 合格間產(chǎn)品和原料藥按第三十六條、第三十七條要求進行返工或重新加工合格物料終處理情況應當有記錄
第三十六條 返工:
()符合質量標準間產(chǎn)品或原料藥重復既定生產(chǎn)工藝步驟進行重結晶等其物理、化學處理蒸餾、過濾、層析、粉碎方法
(二)多數(shù)批次都要進行返工應當作工藝步驟列入常規(guī)生產(chǎn)工藝
(三)除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝返工外應當對未反應物料返回至某工藝步驟并重復進行化學反應返工進行評估確保間產(chǎn)品或原料藥質量未受生成副產(chǎn)物和過度反應物利影響
(四)經(jīng)間控制檢測表明某工藝步驟尚未完成仍按正常工藝繼續(xù)操作屬于返工
第三十七條 重新加工:
()應當對重新加工批次進行評估、檢驗及必要穩(wěn)定性考察并有完整文件和記錄證明重新加工產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)產(chǎn)品質量相同采用同步驗證方式確定重新加工操作規(guī)程和預期結
(二)應當按照經(jīng)驗證操作規(guī)程進行重新加工重新加工每批次雜質分布與正常工藝生產(chǎn)批次進行比較常規(guī)檢驗方法足說明重新加工批次特性還應當采用其方法
第三十八條 物料和溶劑回收:
()回收反應物、間產(chǎn)品或原料藥(從母液或濾液回收)應當有經(jīng)批準回收操作規(guī)程且回收物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應質量標準
(二)溶劑回收回收溶劑同品種相同或同工藝步驟重新使用應當對回收過程進行控制和監(jiān)測確保回收溶劑符合適當質量標準回收溶劑用于其品種應當證明會對產(chǎn)品質量有利影響
(三)未使用過和回收溶劑混合時應當有足夠數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝適用性
(四)回收母液和溶劑及其回收物料回收與使用應當有完整、追溯記錄并定期檢測雜質
第九章 質量管理
第三十九條 原料藥質量標準應當包括對雜質控制(有機雜質、無機雜質、殘留溶劑)原料藥有微生物或細菌內毒素控制要求還應當制定相應限度標準
第四十條 按受控常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)每種原料藥應當有雜質檔案雜質檔案應當描述產(chǎn)品存已知和未知雜質情況注明觀察每雜質鑒別或定性分析指標(保留時間)、雜質含量范圍及已確認雜質類別(有機雜質、無機雜質、溶劑)雜質分布般與原料藥生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關從植物或動物組織制得原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)原料藥雜質檔案通常定有雜質分布圖
第四十條 應當定期產(chǎn)品雜質分析資料與注冊申報資料雜質檔案或與往雜質數(shù)據(jù)相比較查明原料、設備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝變更所致原料藥質量變化
第四十二條 原料藥持續(xù)穩(wěn)定性考察:
()穩(wěn)定性考察樣品包裝方式和包裝材質應當與上市產(chǎn)品相同或相仿
(二)正常批量生產(chǎn)初三批產(chǎn)品應當列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃進步確認有效期
(三)有效期短原料藥進行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應適當增加檢驗頻次
第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥特殊要求
第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥應當生產(chǎn)過程采取防止微生物污染措施
第四十四條 工藝控制應當重點考慮下內容:
()工作菌種維護
(二)接種和擴增培養(yǎng)控制
(三)發(fā)酵過程關鍵工藝參數(shù)監(jiān)控
(四)菌體生長、產(chǎn)率監(jiān)控
(五)收集和純化工藝過程需保護間產(chǎn)品和原料藥受污染
(六)適當生產(chǎn)階段進行微生物污染水平監(jiān)控必要時進行細菌內毒素監(jiān)測
第四十五條 必要時應當驗證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其與工藝、產(chǎn)品有關雜質和污染物去除效
第四十六條 菌種維護和記錄保存:
()只有經(jīng)授權人員方能進入菌種存放場所
(二)菌種貯存條件應當能夠保持菌種生長能力達要求水平并防止污染
(三)菌種使用和貯存條件應當有記錄
(四)應當對菌種定期監(jiān)控確定其適用性
(五)必要時應當進行菌種鑒別
第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵:
()無菌操作條件下添加細胞基質、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體應當采用密閉或封閉系統(tǒng)初始容器接種、轉種或加料(培養(yǎng)基、緩沖液)使用敞口容器操作應當有控制措施避免污染
(二)當微生物污染對原料藥質量有影響時敞口容器操作應當適當控制環(huán)境下進行
(三)操作人員應當穿著適宜工作服并處理培養(yǎng)基時采取特殊防護措施
(四)應當對關鍵工藝參數(shù)(溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進行監(jiān)控保證與規(guī)定工藝致必要時還應當對菌體生長、產(chǎn)率進行監(jiān)控
(五)必要時發(fā)酵設備應當清潔、消毒或滅菌
(六)菌種培養(yǎng)基使用前應當滅菌
(七)應當制定監(jiān)測各工序微生物污染操作規(guī)程并規(guī)定所采取措施包括評估微生物污染對產(chǎn)品質量影響確定消除污染使設備恢復正常生產(chǎn)條件處理被污染生產(chǎn)物料時應當對發(fā)酵過程檢出外源微生物進行鑒別必要時評估其對產(chǎn)品質量影響
(八)應當保存所有微生物污染和處理記錄
(九)更換品種生產(chǎn)時應當對清潔共用設備進行必要檢測交叉污染風險降低低程度
第四十八條 收獲、分離和純化:
()收獲步驟破碎除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分操作區(qū)和所用設備設計應當能夠污染風險降低低程度
(二)包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除內收獲及純化應當制定相應操作規(guī)程采取措施減少產(chǎn)品降解和污染保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定質量
(三)分離和純化采用敞口操作其環(huán)境應當能夠保證產(chǎn)品質量
(四)設備用于多產(chǎn)品收獲、分離、純化時應當增加相應控制措施使用專用層析介質或進行額外檢驗
第十章 術語
第四十九條 下列術語含義:
()傳統(tǒng)發(fā)酵
指利用自界存微生物或用傳統(tǒng)方法(輻照或化學誘變)改良微生物來生產(chǎn)原料藥工藝用傳統(tǒng)發(fā)酵生產(chǎn)原料藥通常小分子產(chǎn)品抗生素、氨基酸、維生素和糖類
(二)非無菌原料藥
法定藥品標準未列有無菌檢查項目原料藥
(三)關鍵質量屬性
指某種物理、化學、生物學或微生物學性質應當有適當限度、范圍或分布保證預期產(chǎn)品質量
(四)工藝助劑
原料藥或間產(chǎn)品生產(chǎn)起輔助作用、本身參與化學或生物學反應物料(助濾劑、活性炭包括溶劑)
(五)母液
結晶或分離剩下殘留液
知識庫標簽:
|列兵